Es más conocido por interpretar a "Vincent Chase" en la exitosa serie de la HBO, "Entourage". Obtuvo el aplauso de la crítica por su interpretación en la película independiente "The Adventurers of Sebastian Cole". Más recientemente, ha podido ser visto en el filme de Woody Allen, "Anything Else", y en "Love in the Time of Money", que se presentó en el Festival de Cine de Sundance. Grenier también ha aparecido en el filme de Gregory Hoblit, "La guerra de Hart", y en "Cecil B. Demented", escrita y dirigida por John Waters. Otros de sus trabajos en el cine son "Celebrity", "La chica de al lado" y "Harvard Man".

Cineasta por derecho propio, Grenier ha escrito y dirigido varios cortometrajes y un documental, "Shot in the Dark". También dotado músico autodidacta, estudió en el prestigioso LaGuardia High School de Manhatttan y toca la batería con el grupo The Honey Brothers.