Es una actriz de cine, televisión y teatro muy respetada y aclamada por la crítica. Amy Madigan recibió una nominación a los Oscar® a la Mejor Actriz Secundaria por el papel de Gene Hackman y como hija de Ellen Burstyn en la película "Twice in a Lifetime". También interpretó el papel de la filántropa de las artes Peggy Guggenheim en la película "Pollock", producida y dirigida por su marido Ed Harris. Entre sus largometrajes también se encuentran "Winter Passing"; "Loved" con Robin Wright Penn, William Hurt y Sean Penn; "Female Perversions" (Perversiones de mujer); "The Dark Half" (La mitad oscura); "Uncle Buck" (Solos con nuestro tío); "Field of Dreams" (Campo de Sueños) junto a Kevin Costner; "Nowhere to Hide" (Sin escape); "Streets of Fire" (Calles de fuego); "Love Letters" (Carta de Amor); y la película de Louis Malle "Alamo Bay".

Para la televisión, Madigan ha participado recientemente en la serie de HBO "Carnivàle", en la miniserie "The Path to 9/11" y en el telefilme "Murder on Pleasant Drive". Recibió un Globo de Oro y una nominación a los Emmy por su interpretación en el telefilme "Roe vs. Wade" junto a Holly Hunter. También realizó otros telefilmes como "And Then There Was One" de Lifetime, "Shot in the Heart", la película de HBO, "The Laramie Project", "Riders of the Purple Sage", el telefilme de Robert Altman "The Laundromat", "Victims", "In The Name of the People", "Having Our Say", "A Bright Shining Lie", "Lucky Day", "The Revolt of Mother" y "The Day After".

Entre sus trabajos teatrales cabe mencionar el papel de "Stella" en el revival de Broadway "A Streetcar Named Desire" (Un tranvía llamado deseo) con Alec Baldwin y Jessica Lange, así como la obra de Beth Henley "The Lucky Spot", en el Manhattan Theatre Club.