Amy Ryan ha trabajado con algunos de los mejores directores de la industria. Entre sus papeles más famosos destacaremos el de la serie de HBO "The Wire: bajo escucha".

En 2007 trabajó en la película Adiós pequeña adiós, de Ben Affleck, con Morgan Freeman y Ed Harris, por la que fue nominada a un Oscar, un Globo de Oro y un SAG a la Mejor Actriz de Reparto. Además, ganó el Premio a la Mejor Actriz de Reparto de la Selección de la Crítica, el Círculo de la Crítica de Cine de Nueva York y de San Francisco, la Asociación de Críticos de Cine de Los Ángeles, el Consejo Nacional de Críticos, y las Asociaciones de Críticos de Boston y de la zona de Washington DC.

También la hemos visto en Antes que el diablo sepa que has muerto, de Sidney Lumet, con Ethan Hawke, ganadora del Premio Gotham, del Premio de la Crítica de Cine Online y de la Sociedad de Cine de Boston al Mejor Reparto. Por esta película ha obtenido el Premio a la Mejor Actriz de Reparto de la Asociación de la Crítica de Los Ángeles.

Después de estas dos aclamadas interpretaciones, ha rodado recientemente la adaptación cinematográfica de la novela The Imperial Life in the Emerald City, dirigida por Paul Greengrass, con Matt Damon y Greg Kinnear, así como dos películas independientes, Bob Funk, del guionista y realizador Craig Carlisle, y The Missing Person, de Noah Buschel.

Ha tenido papeles en películas como Keane, de Lodge Kerrigan; Truman Capote, de Bennett Miller; La guerra de los mundos, de Steven Spielberg, y Como la vida misma, de Peter Hedges, con Steve Carell.

En los escenarios de Broadway ha trabajado, entre otras, en "Tío Vania", por la que fue nominada a un Tony a la Mejor Actriz de Reparto. Volvió a ser nominada al mismo premio en 2000 por su interpretación de Stella en "Un tranvía llamado deseo". En el West End de Londres trabajó en "The Distance From Here", de Neil LaBute.