Amy Sedaris sintió por primera vez la llamada a los escenarios cuando se mudó de su Carolina del Norte natal para unirse a su hermano David en Chicago, donde empezó a tomar clases en la famosa "Second City" y pronto pasó a formar parte de su "Main Stage". Entonces se trasladó a Nueva York y formó equipo con otros actores, entre los que se encontraban sus excompañeros de la "Second City" Stephanie Colbert y Paul Dinello, para llevar a cabo una comedia de situaciones con capítulos de media hora titulada "Exit 57", para HBO Downtown Productions. La serie, que se retransmitió durante dos temporadas en Comedy Central, recibió cinco nominaciones a los premios Cable ACE al mejor guión, a la mejor actuación y a la mejor serie de comedia. Más tarde, Sedaris volvió a formar equipo con Dinello y Colbert para crear la primera serie cómica en directo de Comedy Central, "Strangers with Candy", un giro totalmente nuevo para los típicos programas clásicos y moralistas emitidos en la franja horaria juvenil.

Invitada favorita del programa de Conan O’Brien, Sedaris ha protagonizado "When I Grow Up", una producción piloto de Glenn Gordon Caron, el creador de "Luz de luna", y recientemente ha aparecido en la comedia de éxito de la NBC "Just Shoot Me", además de en tres capítulos de la aclamada serie de la HBO "Sexo en Nueva York".

Además de todas las obras que ella y su hermano han escrito y producido, incluyendo la galardonada con un Obie en 1996 "One-Woman Shoe", Sedaris ha añadido a su interminable historial las obras "The Most Fabulous Story Ever Told", de Paul Rudnick, y "Country Club", de Douglas Carter Beane. Sedaris y su hermano representaron en 1997 su aclamada colaboración, "The Little Frieda Mysteries", en Seattle. En 2001 representaron "The Book of Liz", y este pasado otoño Sedaris ha compartido escenario con Sarah Jessica Parker en "The Wonders of the World", en el Manhattan Theater Club.