Se ha establecido como una consumada actriz y sostiene una carrera que no muestra síntomas de agotamiento. Su indiscutible encanto y talento se reconocen en todo el globo. Siempre ocupada, la actriz acaba de finalizar el rodaje de Beauty Shop (2005), con Queen Latifah; el telefilme de la CBS Riding the Bus with My Sister (2005), bajo dirección de Anjelica Huston; además de brindar su voz al film de animación Barnyarn (2006), para el personaje de "Etta" la gallina, en una producción de Nickelodeon / Paramount Pictures. También ha participado en el recién estrenado film independiente Tara Road (2005), bajo dirección de Gillies MacKinnon, en la que dos mujeres, una norteamericana y la otra irlandesa, efectúan un intercambio de casas que altera sus destinos respectivos.
Con anterioridad, MacDowell ha sido protagonista dando vida a una soltera que se encuentra regularmente con sus amigas para intercambiar historias acerca de sus respectivas vidas amorosas, o falta de las mismas, en el largometraje Mientras haya hombres (Crush, 2001), que se estrenó en los EE.UU. en el Festival de Sundance de 2002. También protagonizó el conmovedor drama de Las Flores de Harrison (Harrison's Flowers, 2000), acerca de la vida de los reporteros gráficos entre bastidores en el marco de la desgarradora guerra de los Balcanes, con Adrien Brody. Se granjeó todo tipo de elogios por su interpretación en el telefilm de la HBO nominado al Emmy: Cena entre amigos (Dinner with Friends, 2001). El Daily Variety calificó su interpretación como "el mejor trabajo de MacDowell con toda evidencia," y USA Today dijo que la película se veía "bendecida por la interpretación de MacDowell, quien da en el clavo."
La primera ocasión en la que la actriz fue objeto de una viva ovación y toda clase de elogios por parte de la crítica fue por su interpretación como joven esposa reprimida en Sexo, mentiras y cintas de vídeo (Sex, lies, and videotapes, 1989), de Steven Soderbergh. La cinta se hizo con la Palma de Oro en el Festival de Cannes, y Andie fue objeto del Premio de los Críticos cinematográficos de Los Ángeles a la mejor actriz así como de una nominación al Globo de Oro. Además, la actriz logró el anhelado Cesar D'Honneur al conjunto de su trabajo, y el Golden Kamera de Horzu Publications en Alemania.
Andie logró la designación como primera actriz con capacidad de atraer ingresos de taquilla en todo el mundo con sus interpretaciones en la atronadoramente exitosa comedia romántica Cuatro bodas y un funeral (Four Weddings and a Funeral, 1994), y en el western Cuatro mujeres y un destino (Bad Girls, 1994), con Drew Barrymore. También protagonizó todo un clásico festivo, Atrapado en el tiempo (Groundhog Day, 1993), con Bill Murray.
En otras comedias, Andie ha seguido compartiendo protagonismo con actores de primera fila como Gerard Depardieu, en Matrimonio de conveniencia (Green Card, 1990), por la que consiguió otra nominación al Globo de Oro; Michael Keaton, en Mis doble, mi mujer, y yo (Multiplicity, 1996); y John Travolta, en Michael (Michael, 1996).
Entre sus interpretaciones dramáticas, cabe citar El final de la violencia (End of Violence, 1997), dirigida por Wim Wenders, cinta elegida para la proyección inaugural, en 1998, del 50º Festival de Cannes, que celebraba aquel año medio siglo de existencia. Además, contribuye en El juego de Hollywood (The Player, 1992), y en Vidas cruzadas (Short Cuts, 1993), ambas bajo dirección de Robert Altman; Unstrung Heroes (1995), dirigida por Diane Keaton, y la siempre popular St. Elmo, punto de encuentro (St. Elmo's Fire, 1985).
