Obtuvo su segunda nominación a los Premios de la Academia en la categoría de Mejor Actor Secundario por su excelente trabajo en "21 Grams" (21 gramos). También obtuvo el Premio del Público al Mejor Actor en el Festival de Cine Internacional de Venecia por su interpretación de Jack Jordon, un antiguo estafador que intenta empezar desde cero. Anteriormente, Del Toro obtuvo el premio de la Academia por su papel de Javier Rodríguez en "Traffic" de Steven Soderbergh así como un Globo de Oro, un Premio de la Asociación de Actores de Cine, un BAFTA, un Premio de la Asociación de Críticos de Cine de Nueva York, un Premio de la Sociedad Nacional de Críticos de Cine, un Premio de la Asociación de Críticos de Chicago y un Oso de Plata [Festival de Cine Internacional de Berlín]. También ha sido galardonado con dos Premios Independent Spirit en la categoría de Mejor Actor Secundario: el primero de ellos como Fred Fenster en "The Usual Suspects" (Sospechosos Habituales) de Bryan Singer, y como Benny Dalmau en la cinta de Julian Schnabel "Basquiat". Actualmente, Del Toro se encuentra dirigiendo su primer largometraje, basado en la obra de Hunter S. Thompson "Rum Diary".

Del Toro debutó en el mundo del cine con "License to Kill" (Licencia para matar), de John Glen, donde Timothy Dalton daba vida al mismísimo James Bond. Posteriormente trabajó en películas como "Fearless" de Peter Weir, "Swimming with Sharks" de George Huang, "The Funeral" (El funeral) de Abel Ferrara, "Excess Baggage" (Exceso de Equipaje) de Marco Brambilla, "Fear and Loathing in Las Vegas" (Miedo y asco en Las Vegas) de Terry Gilliam, "The Way of the Gun" (Secuestro Infernal) de Christopher McQuarrie, "Snatch" (Snatch. Cerdos y diamantes) de Guy Ritchie, "The Hunted" (La presa) de William Friedkin, y "The Indian Runner" (Extraño vínculo de sangre) y "The Pledge" (El juramento), ambas dirigidas por Sean Penn.

Entre sus créditos televisivos destacan la premiada serie de NBC "Drug Wars: The Camarena Story", dirigida por Brian Gibson. Nacido en Puerto Rico, Del Toro se crió en Pensilvania. Tras superar los estudios de secundaria se matriculó en la Universidad de California, en San Diego, donde dividía su tiempo entre las clases de pintura y las de interpretación. Apareció en numerosas producciones estudiantiles y gracias a una de ellas participó en el festival del Lafayette Theatre de Nueva York.