Nacido el 9 de octubre de 1979, en Des Moines, Iowa y criado en el cercano pueblo de Norwalk (a unos 100 millas al sur de Woolstock, el pueblo natal del original Superman, de la serie de televisión, George Reeves), el actor, que mide 1,83, fue un atleta en sus años del instituto practicando natación y jugando al fútbol, aparte de ser el protagonista de numerosas producciones de teatro. Asistió a la Universidad de Iowa durante un año antes de encaminarse a Hollywood para seguir actuando.

Routh tuvo su primer papel importante en un episodio en 1999 de la comedia de la ABC, de poca duración, Odd Man Out, y también hizo una aparición en Gilmore Girls en 2000. Consiguió trabajo fijo en el culebrón de la ABC One Life to Live, originando el papel de Seth Anderson en 2001-2002. A continuación actuó en otras series como Cold Case, un drama policiaco de la CBS y el gran éxito de la NBC Will & Grace así como Oliver Beene, la serie que duró poco, de la Fox.

Antes de elegir a Routh para el papel de Superman, Warner Bros. Pictures había trabajado durante más de una década desarrollando un plan para relanzar la franquicia. Cuando el director Bryan Singer se apuntó al proyecto, insistió que fuera una cara nueva seleccionada en la tradición del más famoso Hombre de Acero del cine, Christopher Reeve.

Routh, que tenía entonces 25 años, fue elegido por Singer después de castings multitudinarias en USA., Gran Bretaña, Canadá y Australia. Impresionado por su parecido al icono de los comics y descubriendo que las humildes raíces del actor del medio oeste americano encajaban perfectamente con la imagen típicamente americano del héroe, Singer nombró a Routh para ser la nueva encarnación de Superman en la pantalla.