Catherine O'Hara empezó a hacer reír al público con su gira Second City Stage Troop en Toronto. Ella y sus compañeros de reparto crearon y protagonizaron "SCTV", que le hizo ganar un Emmy como escritora así como muchas otras nominaciones al Emmy.

Sus trabajos en cine incluyen Jo, Que Noche, Solo en Casa, Un Golpe de Destino, Se acabó el pastel, Beetlejuice, El año que murió Elvis, El experto, Todo queda en casa, Orange County, Sobreviviendo a la Navidad, Very important perros y A Mighty Wind. También puso la voz de Sally y Shock en Pesadilla antes de Navidad.

En televisión, O'Hara dirigió episodios de "Dream On" y "The Outer Limits" y escribió y protagonizó "P.M.S.", un cortometraje para "Late Night with David Letterman". También actuó en cuatro episodios de "Six Feet Under" de HBO.

Recientemente O'Hara co-protagonizó Una serie de catastróficas desdichas de Lemony Snickets junto a Jim Carrey, prestó su voz para las películas de animación Cat Tale, Chicken Little y Vecinos invasores, y pronto la veremos en Penelope y en la comedia de Christopher Guest, For Your Consideration.