Clark Duke realiza su debut como actor cinematográfico en Sex Drive, pero rápidamente ha pasado a interpretar el papel protagonista en la inminente A Thousand Words junto a Eddy Murphy.

Duke es famoso por ser coautor de la serie cómica de Internet "Clark y Michael", que escribió, produjo, dirigió e interpretó junto a su amigo y socio Michael Cera, la estrella de Supersalidos. Esta serie mítica, que satirizaba los esfuerzos de sus personajes por escribir y vender un programa de televisión, fue incluida en muchas de las listas de lo mejor del año 2.007, incluidas las de Time Magazine, Entertainment Weekly, The New York Times y The Los Angeles Times. "Clark y Michael" sigue gozando de una popularidad masiva en todo el mundo, y ha consolidado a Clark Duke como una fuerza creativa a tener muy en cuenta.

Duke ha tenido también experiencias en televisión, con el papel de Dale en "Greek", la serie cómica familiar de ABC de gran éxito. Duke ha hecho también numerosas voces en "Robot Chicken", el exitoso programa de Seth Green para "Adult Swim" en Cartoon Network.

Oriundo de Hot Springs, Arkansas, Duke es también un músico de gran talento, que ha lanzado una banda en Los Ángeles junto a Michael Cera. Duke tiene una gran variedad de proyectos inminentes como escritor, actor, director y productor.