Nacida y criada en Vancouver, Smulders nunca sospechó que su futuro la avocara a la interpretación. En realidad pensaba estudiar medicina o biología marina.

Durante su adolescencia, un amigo le sugirió que podría probar suerte trabajando de modelo. Su elegancia y belleza rápidamente llamaron la atención de una agencia y durante cinco años viajó por todo el mundo visitando lugares como Japón, París, Milán, Grecia y Alemania.

Aun así, logró graduarse en el instituto con honores. Cobie era, como ella misma se define, una empollona. Mientras estaba en el instituto, se inició en la actuación, apareciendo en varias producciones estudiantiles. Después de graduarse, siguió trabajando como modelo. Regresó a Vancouver pensando que le gustaría probar otra cosa y, cuando la nueva compañía de representación con la que firmó en Vancouver le ofreció hacer una audición para cine y televisión, se lanzó de cabeza a la oportunidad.

El talento natural de Smulders frente a la cámara pronto llamó la atención de varios directores de casting y en unos pocos meses consiguió un papel como estrella invitada en Special Unit 2 y un papel secundario en un episodio de la serie Jeremiah. Estos papeles la llevaron a la serie Veritas-The Quest, y a Tru Calling. Smulders recientemente hizo un cameo junto a Dwayne The Rock Johnson en la película de Pisando fuerte y un papel principal en la película independiente canadiense Ill Fated.