Ha estado trabajando sin parar a ambos lados de la cámara desde que se diera a conocer como el irascible empleado de transportes Louie De Palma en la exitosa serie de televisión Taxi.

El actor, guionista y productor ha intervenido en más de sesenta largometrajes y en innumerables telefilmes y episodios televisivos. DeVito ha estado nominado a cinco Premios Emmy® (ganándolo en 1981 por Taxi como Mejor Actor de Reparto en una Serie Cómica), a seis Globos de Oro ® (ganando el de 1980 como Mejor Actor de Televisión en un Papel Secundario, de nuevo por Taxi), y a un SAG Award a la Mejor Interpretación Coral por L.A. Confidential en 1997. Como productor fue nominado al Oscar® por la película Erin Brockovich.

Entre los muchos trabajos de DeVito para la gran pantalla se pueden destacar Alguien voló sobre el nido del cuco, Camino del sur, La fuerza del cariño, Tras el corazón verde, Johnny peligroso, La joya del Nilo, Por favor maten a mi mujer, Dos estafadores y una mujer, Los gemelos golpean dos veces, Con el dinero de los demás y Batman vuelve.

Entre sus posteriores películas cabe citar Un poeta entre reclutas, Junior, Cómo conquistar Hollywood, Legítima defensa, De ahora en adelante (Living Out Loud), Las vírgenes suicidas, El pez gordo, Man on the Moon, Todos la querían… muerta y ¿Qué más puede pasar?

Más recientemente, DeVito ha intervenido en películas como Todo lo demás, Big Fish, Un toque de seducción, Be Cool, The OH in Ohio y Relative Strangers.

Ha simultaneado labores como actor y director en las películas Tira a mamá del tren, La guerra de los Rose, Hoffa: Un pulso al poder, Matilda, Smoochy y Dúplex; así como también en el telefilme The Ratings Game (por el que resultó nominado en 1985 al Cable ACE® Award en la categoría de Mejor Actor en una Película o Miniserie).

DeVito ha prestado también su singular voz en películas como My Little Pony: the Movie, Mira quién habla ahora, Space Jam y Hércules, y en series de televisión como Los Simpson y Father of the Pride.

Ha aparecido un total de ocho veces en el Saturday Night Live de la NBC, cuatro de ellas como presentador. Más recientemente, DeVito ha tenido un papel medio fijo en la exitosa serie cómica de FX, It’s Always Sunny in Philadelphia.

Además, el actor y cineasta ha disfrutado de una larga carrera como productor. Bajo la enseña de su compañía Jersey Films, ha ejercido labores como productor o productor ejecutivo en películas como Hoffa: Un pulso al poder, Bocados de realidad, 8 Seconds, Pulp Fiction, Cómo conquistar Hollywood, Lecciones para ganar, Matilda, Gattaca, Un romance muy peligroso, De ahora en adelante (Living Out Loud), Man on the Moon, How High – Buen rollito, Camp, Y entonces llegó ella, Algo en común, Be Cool y Relative Strangers. DeVito también ha sido productor ejecutivo de los telefilmes The Sports Jerks y The Pentagon Wars, así como también de series como Kate Brasher, UC: Undercover, The American Embassy, Reno 911! y Karen Sisco.

Entre sus próximos proyectos, DeVito va a actuar en los filmes Nobel Son, The Good Night, One Part Sugar y Reno 911!: Miami (del que también será productor ejecutivo). Además va a producir el thriller A Walk Among the Tombstones y tiene apalabrado dirigir la fantasía cómica I Married a Witch.