Danny McBride llamó por primera vez la atención de la industria cinematográfica con su papel protagonista en la película de David Gordon Green Chicas de verdad, ganadora en 2003 del Premio del Jurado en el Festival de Sundance. Sin embargo, fue al regresar en 2006 con la comedia de enorme éxito The Foot Fist Way cuando se convirtió en un nombre conocido en Hollywood y en alguien solicitado por directores y productores. McBride, que protagonizó y fue uno de los guionistas de la película junto a sus viejos amigos y compañeros de universidad Jody Hill (Observe and Report) y Ben Best (Supersalidos), llamó la atención de Will Ferrell y Adam McKay al estrenarse en Sundance a través de su productora, Gary Sanchez Productions. Estrenada en mayo de 2008 por Paramount Vantage, el periódico Los Angeles Times proclamó que la película "es de esa clase de sagaces rarezas que uno desearía ver más a menudo", mientras que USA Today observaba que The Foot Fist Way es "más original y cómica que otros éxitos inesperados de bajo presupuesto como Napoleon Dynamite y Arma fatal".
McBride continuó con su racha de éxitos en 2008 al protagonizar Superfumados junto a Seth Rogen y James Franco. La película, que fue dirigida por Green y escrita al alimón por Rogen y Evan Goldberg (Supersalidos), gira en torno a dos colegas que se enrollan con una banda de narcotraficantes. McBride fue nominado por los miembros de la Asociación de Críticos Cinematográficos de Detroit como mejor actor novel por su papel de Red. Columbia Pictures estrenó la película en agosto y consiguió ser número 1 en las taquillas, llegando casi a 100 millones de dólares en todo el mundo.
Inmediatamente después del gran éxito de Superfumados, McBride volvía a estar en lo más alto de las taquillas dos semanas después con el estreno de Paramount Tropic Thunder. Dirigida, escrita y producida por Ben Stiller, la película fue número uno dos semanas seguidas, y ha recaudado más de 100 millones de dólares sólo en EEUU. Junta McBride había un reparto cuajado de estrellas, entre ellas el propio Stiller, Robert Downey Jr., Jack Black, Tom Cruise y Matthew McConaughey.
McBride ha protagonizado también comedias como Flipado sobre ruedas, Matrimonio compulsivo y No tan duro de pelar. Recientemente, ha protagonizado junto a Will Ferrell la comedia de acción El mundo de los perdidos.
McBride protagonizó la serie de HBO "De culo y cuesta abajo", la cual escribió y produjo como productor ejecutivo junto a Hill y Best y sus socios en la producción ejecutiva Will Ferrell, Adam McKay y Chris Henchy. En la serie, McBride interpretaba a Kenny Powers, un célebre jugador de béisbol cuyo comportamiento autodestructivo hace que le expulsen de la liga principal y tenga que volver a su Carolina del Norte natal, donde termina como profesor de educación física en el mismo instituto al que fue de joven. La temporada de seis episodios comenzó a emitirse en esa cadena el pasado mes de febrero. "De culo y cuesta abajo" está también protagonizada por Katy Mixon (Como en casa en ningún sitio), John Hawkes (Tú, yo y todos los demás, la serie de HBO Deadwood), Jennifer Irwin (Still Standing), Andrew Daly (Semi-Pro), Steve Little (La cruda realidad), Sylvia Jefferies (El diario de Noa) y Best.
Nacido en Statesboro, Georgia, McBride se crió en Virginia. Asistió a la North Carolina School of the Arts, en donde se graduó en cinematografía.
