Danny R. McBride atrajo la atención de la industria por vez primera con su papel protagonista en la película de David Gordon Green All the Real Girls, ganadora en 2003 del Premio del Jurado en el Festival de Cine de Sundance. McBride fue alumno de la North Carolina School of the Arts, junto a David Gordon Green, Jody Hill y Ben Best, y allí se licenció en Realización. McBride volvió a unirse con Hill y Best en la comedia de éxito estrenada en Sundance en 2006 The Foot Fist Way, que escribió en colaboración con el director Hill y fue estrenada en mayo por Paramount Vantage.

Actualmente, McBride protagoniza junto a Seth Rogen y James Franco Pineapple Express, dirigida por su habitual colaborador David Gordon Green. McBride también ha protagonizado comedias como Flipado sobre ruedas, con Andy Samberg, y Matrimonio compulsivo, con Ben Stiller. Últimamente, ha terminado el rodaje, junto a Will Ferrell, de la comedia de acción Land of the Lost, cuyo estreno se prevé para el verano de 2009.

McBride protagonizó el episodio piloto de la serie de HBO East Bound and Down, que escribió junto a sus estrechos colaboradores Hill y Best y cuya producción comenzará a finales de este año.