Derek Mears gozó de la distinción de encarnar al hombre lobo en la película de Wes Craven La Maldición, interpretada por Christina Ricci y Josh Jackson. Algunas de sus otras películas son Zathura: Una aventura espacial, junto a Tim Robbins; Hombres de Negro, con Will Smith; La mansión encantada, con Eddie Murphy; Ultraforce, De profesión, asesino, Hurricane Festival, Policía de acero, The Wonder Cabinet y Tenacious D in The Pick of Destiny.

Su extensa trayectoria profesional en televisión incluye papeles en "My Name is Earl", "CSI: NY", "Masters of Horror", "The Shield", "Alias", "Nash Bridges" y "Urgencias".

Aclamado especialista, Mears ha intervenido en películas como World Trade Center, de Oliver Stone; Piratas del Caribe: El cofre del hombre muerto, Piratas del Caribe: La maldición de la perla negra, Señales, Wild Wild West, y Blades of Glory, interpretada por Will Ferrell y Jon Heder, próxima a estrenarse.