Don Johnson dio vida al personaje de Sonny Crockett durante unos increíbles 5 temporadas de Corrupción en Miami (Miami Vice), donde Johnson mostró un look, estilo y actitud que hicieron de él uno de los actores más influyentes del negocio.

Lanzó su carrera en su último año de instituto en Wichita, Kansas. Como necesitaba una clase más para graduarse, eligió arte dramático e interpretó el papel protagonista de "West Side Story". Poco tiempo después, Johnson obtuvo una beca para la Universidad de Kansas, donde estudió dos años antes de cambiarse al Conservatorio de Teatro de Estados Unidos. A continuación trabajó en varios largometrajes incluyendo Return to Macon County, Zachariah, The Harrad Experiment y Un chico y su perro (A Boy and His Dog).

En 1991, Johnson protagonizó junto a Mickey Rourke Dos duros sobre ruedas (Harley Davidson and the Marlboro Man) y junto a Melanie Griffith la película de Disney, Un lugar llamado Paraíso (Paradise), basada en el filme francés Le Grand Chemin. El siguiente año, Johnson y Griffith volvieron a hacer equipo para Nacida ayer (Born Yesterday), también para Disney. Johnson protagonizó el thriller El abogado del diablo (Guilty as Sin) con Rebecca De Mornay. En 1996, fue protagonista junto a Kevin Costner y Cheech Marin en el éxito de taquilla Tin Cup.

La productora Don Johnson Company realizó la muy aplaudida película para televisión In the Company of Darkness, la primera película protagonizada por Helen Hunt. En 1995, por tercer año consecutivo, Don Johnson Company produjo el prestigioso especial para CBS de los premios "Horatio Alger" en Washington D.C. y también produjo la serie dramática para ABC, The Marshal.

En marzo de 2001, Johnson completó su aventura como productor ejecutivo y estrella de la serie de CBS, Nash Bridges, después de seis temporadas en las listas de las series con más audiencia.

Entre sus recientes trabajos en el cine se incluyen En la boda de mi hermana (When in Rome) y la película producida por Adam Sandler y Jack Giarraputo, Born to be a Star.