Evan Handler se hizo famoso por siete producciones en Broadway entre las que se incluyen "Six Degrees of Separation", "I Hate Hamlet", "Brighton Beach Memoirs", "Broadway Bound" y "Master Harold... and the Boys".

En la gran pantalla, recientemente ha interpretado de nuevo su papel de esposo de Charlotte en "Sexo en Nueva York", el éxito de taquilla basado en la serie de la HBO, que también protagonizó durante seis temporadas. Antes de eso, apareció en "Rescate", de Ron Howard, protagonizada por Mel Gibson, y en "Asesinos natos", de Oliver Stone. Entre sus otros trabajos en cine destacan "Harvest", "Sweet Lorraine", "War and Love", "Dear Mr. Wonderful", "Taps, más allá del honor" y "The Chosen".

En televisión, Handler está co-protagonizando actualmente junto a David Duchovny la exitosa serie de Showtime "Californication". También protagonizó las series de la ABC "It’s Like, You Know…" y "Hot Properties", y "Studio 60 on the Sunset Strip", para la NBC. Entre sus telefilms se incluyen "The Three Stooges" para la ABC y "Saint Louie" para la CBS. Handler ha aparecido en numerosas series en calidad de artista invitado como "Perdidos", "El ala oeste de la casa blanca", "A dos metros bajo tierra" y "Friends".

Además de sus trabajos con actor, Handler ha escrito dos libros. Time on Fire: My Comedy of Terrors supone el aclamado debut como escritor de Handler y son unas memorias en las que recoge su lucha contra la leucemia. Su segundo libro, It’s Only Temporary: The Good News and the Bad News of Being Alive, describe los años desde la enfermedad, que tuvieron sus citas en serie, relaciones absurdas, depresiones imprevistas y, en última instancia, un amor verdadero y una paternidad milagrosa.

Además de su trabajo sobre las tablas y en pantalla, Handler es orador motivacional, educador sanitario, activista y reformista.