Tras estudiar arte dramático en la Universidad de Siracusa, Frank Langella se unió a la Compañía de repertorio del Lincoln Center como uno de los miembros originales de la misma. Invirtió mucho de la siguiente década en los escenarios en piezas que fueron merecedoras del OBIE como The Old Glory, Good Day, y The White Devil. Su debut en un largometraje fue en 1970 en Diario de una esposa desesperada (Diary of a Mad Housewife, (1970), de Frank Perry. Más tarde, intervino en El misterio de las doce sillas (The Twelve Chair, 1970), de Mel Brooks. Ambos títulos le significaron el premio al mejor actor secundario del National Board of Review.
Logró un Tony por su debut en Broadway en Seascape, de Edward Albee, ganador del Pulitzer, y la nominación a un Tony como Dracula. Su debut como director teatral en Broadway fue en 1980 con Passione, de Albert Innaurato. Otras notables interpretaciones durante la década de los 80 tuvieron lugar en la producción de Amadeus en Sir Peter Hall; Design for Living, de Noel Coward, siendo coprotagonista Jill Clayburgh; y en la escenificación en 1985 de Hurlyburly por parte de Mike Nichols.
Durante la década de los 90, intervino en largometrajes como Dave, presidente por un día (Dave, 1993), para Warner Bros; Doomsday Gun (1994), para HBO; y Junior (Junior, 1994), de Universal. Fue protagonista junto a Geena Davis en La isla de las cabezas cortadas (Cutthroat Island, 1995); y en 1492: La conquista del paraíso (1492: The Conquest of Paradise, 1992), de Ridley Scott; y encarnó el personaje de Quilty en el remake que hizo Adrian Lyne de Lolita (Lolita, 1997). Nuevamente en la pequeña pantalla, apareció en Moses (1996), para la TNT; y en la miniserie de la NBC Jasón y los argonautas (Jason and the Argonauts, 2000).
En 2005, Langella ha resurgido con gran fuerza con su excelente papel para Unscripted (2005), la serie improvisada de la HBO producida por George Clooney y Steven Soderbergh. Próximamente se le verá dando vida a Perry White, el editor del Daily Planet, en Superman Returns (2006), que dirige Bryan Singer.
