Fred Armisen ha creado múltiples personajes memorables así como increíbles imitaciones en más de 150 episodios a lo largo de ocho temporadas en "Saturday Night Live". En su primer año, su Fericito, un cómico venezolano que enseña a hablar al senador John McCain con su monólogo de apertura en "Weekend Update", fue tan popular que se convirtió en el sketch recurrente "Showbiz Grande Explosion" con su acento latinoamericano y la coletilla "I'm just keeeeeeding". Entre sus otros personajes clásicos se incluyen el entusiasta diseñador de interiores vagamente europeo Nuni, el cómico nativo americano Billy Smith y el cómico político Nicholas Fehn. Las parodias de políticos y celebridades de Armisen, que suscitan tantas risas como controversia, incluyen al por aquel entonces senador demócrata y candidato presidencial (ahora presidente) Barack Obama; el gobernador de Nueva York Patterson; Larry King; el presidente de Apple Steve Jobs; el presidente iraní Mahmoud Amadinejad en el popular corto digital "Iran So Far Away"; y Prince, el a menudo silencioso presentador del talk show sobre música "The Prince Show".
Armisen ha aparecido en la "Hot List" de Rolling Stone así como dos veces en la "Must List" de Entertainment Weekly por su interpretación de un comediante sordo políticamente incorrecto y su graciosa lista de canciones de iTunes.
Armisen ha aparecido recientemente en "Cop Out", junto a Bruce Willis y Tracey Morgan y en "Confesiones de una compradora compulsiva", con Isla Fisher. Entre sus otros papeles destacan "Un rockero de pelotas", con Rainn Wilson; "The Promotion", junto a John C. Reilly; "Dando la nota", con Jack Black; "The Ex", con Zach Braff y Jason Bateman; "Eurotrip"; y "El reportero: La leyenda de Ron Burgundy", de Adam McKay, protagonizada también por Will Ferrell.
Armisen comenzó su carrera como músico en el grupo post-punk de Chicago Trenchmouth y tocó con Blue Man Group. Su paso a la comedia se produjo en 1998 con el corto underground "Fred Armisen's Guide to Music and South by Southwest", en el que la cámara le seguía, en el papel de un periodista especializado en música, por el famoso festival musical de Austin en Texas. En 2006, probó suerte como periodista musical de verdad, escribiendo sobre el artista indie Cat Power para el influyente sitio web musical Pitchfork.com. En 2007, combinó con éxito música y comedia con el DVD educativo "Complicated Drumming Technique", creando no obstante otro personaje, el batería Jens Hannemann.
Ha hecho otras apariciones como artista invitado en "30 Rock" y "Parks and Recreation" para la NBC; además de en las comedias por cable "The Sarah Silverman Show", "Human Giant" y "Tim & Eric Awesome Show, Great Job". Pronto se le podrá ver en el programa infantil "Yo Gabba Gabba" en Nickelodeon.