Apareció recientemente en la comedia romántica de éxito El sueño de mi vida, protagonizada por Jennifer Garner y Mark Ruffalo. Mantegna hizo su debut en el cine a los trece años con un papel co-protagonista en la comedia familiar Uncle Nino, junto a Anne Archer y a su padre, Joe Mantegna. Debutó en televisión interpretando a Claire Gilroy, la hija del personaje de Josh Brolin, en el programa piloto Murder Book. Próximamente, Mantegna aparecerá en la comedia dramática In the Land of Women, protagonizada por Meg Ryan y Adam Brody. La película será estrenada en Estados Unidos en 2007.