Es un actor prolífico y legendario que ha aparecido en más de 160 películas desde los 50 hasta la actualidad.

Nacido en Kentucky, sirvió en la Segunda Guerra Mundial antes de aparecer en una producción de la universidad de Kentucky de El Pigmalión. Tras refinar sus habilidades en el prestigioso Pasadena Playhouse, su primer papel para la gran pantalla fue en Tomahawk Trail en 1957. Le siguieron numerosos pequeños papeles en televisión y cine incluyendo títulos como Bonanza o Las aventuras de Huckleberry Finn. En 1967, Harry fue elegido para el reparto de La leyenda del indomable. Otros clásicos en los que trabajó son Los violentos de Kelly, Dillinger, El Padrino II y Alien. En Rescate en Nueva York interpretó a un astuto científico para John Carpenter, y Win Wenders lo eligió para París, Texas. Alex Cox pensó en él como compañero y opuesto de Emilio Stevez en el clásico de culto El recuperador. También trabajó en Corazón salvaje de Lynch, dónde tuvo un papel memorable como detective privado perseguido por la mala suerte. También con Lynch hizo Twin Peaks y Una historia verdadera.

Harry ha permanecido siempre activo y recientemente ha aparecido en Miedo y asco en Las Vegas, La milla verde y El juramento.

Aparte de todo esto, Harry es músico y toca en su banda The Harry Dean Stanton Band.