Ya tiene un impresionante currículum vitae con producciones de cine, televisión y publicidad que le han convertido en una estrella en alza. Sus últimos estrenos han sido Educando a Helen, dirigido por Garry Marshall, y la producción televisiva Tigre Cruise, un drama basado en los acontecimientos del 11 de septiembre.

Este año estrenará Ice Princess, en la que deslumbra con su papel de patinadora; The Dust Factory, donde da vida a una joven atrapada entre la Tierra y el Cielo; y Lies My Mother Told Me, en la que trabaja con Joely Richardson.

En 2003 se proyectó en el festival de Sundance la película Normal - dirigida por Jane Anderson - que Panettiere coprotagonizó junto con Jessica Lange y Tom Wilkinson. También se incorporó al reparto de la serie Ally McBeal en el papel de la hija precoz de Ally. Encarnó a personajes igual de vehementes en Un padre de cuidado y Titanes: Hicieron historia, donde trabajó con Denzel Washington. En su retrato de "Jeanne" en El misterio del collar mostró una profundidad muy superior a sus años. Otros filmes en los que ha participado son Mensaje en una botella (con Kevin Costner) y Mucho más que amigos, con Jennifer Aniston.

En la televisión fue candidata al premio del Hollywood Reporter a la mejor actriz joven por su papel en Guiding Light. Encarnó a una victima de abusos en Ley y orden mientras que en la miniserie Too Rich: The Secret Life of Doris Duke interpretó a Doris Duke de joven frente a Lauren Bacall. Otras producciones en las que ha participado son Si crees, Touched By An Angel y la serie Malcolm.

Su voz es tan conocida como su cara y por su trabajo en Bichos (en la que prestó su voz a la Princesa Dot) fue candidata al Grammy y al premio del Hollywood Reporter. Asimismo, es la voz de "Suri" en Dinosaurios.

Es embajadora de la ICUN Wildlife Foundation, una organización que recauda fondos para salvar a las especies en peligro de extinción. Otros embajadores de la fundación son Nelson Mandela y la Reina Noor de Jordania.