Actor con predilección por los extremos, James Spader se ha forjado una carrera sustentada en la exploración del lado oscuro de la naturaleza humana. Tras comenzar en largometrajes como Amor sin fin (Endless Love, 1983), junto a Brooke Shields; y La chica de rosa (Pretty in Pink, 1986), de John Hughes, el actor alcanzó su estilo y tono característicos en 1989 con Sexo, mentiras y cintas de video (Sex, Lies, and Videotapes, 1989), de Steven Soderbergh, por cuya interpretación fue objeto del Premio al Mejor actor en la edición del Festival de Cannes de aquel año. Consolidada su reputación, el año 1990 le vio encarnando papeles de protagonista en filmes como Pasión sin barreras (White Palace, 1990), de Luis Mandoki, junto a Susan Sarandon; Ciudadano Bob Roberts (Bob Roberts, 1992), de Tim Robbins; Dream Lover: El amante ideal (Dream Lover, 1994), de Nicholas Kazan; el atronador éxito de taquilla Stargate: puerta a las estrellas (Stargate, 1994), con Kurt Russell; En estado crítico (Critical Care, 1997), de Sidney Lumet; y Crash (Crash, 1996), de David Cronenberg, cinta que causó impacto al mostrar la sexualidad cruda de ciertas víctimas de accidentes automovilísticos.

Spader fue el oponente de Keanu Reeves en el gran éxito de taquilla Juego asesino (The Watcher, 2000); con Minnie Driver, Josh Brolin y Stuart Wilson; fue protagonista en Slow Burn (2001); y dando vida a un copiloto apareció en el film situado en el espacio exterior Supernova: El fin del universo (Supernova, 2000), de Walter Hill, con Angela Bassett, Robert Forster y Robin Tunney.

El variado volumen de películas en las que Spader ha trabajado comprende también títulos como Dos días en el valle (2 Days in the Valley, 1996), de John Herzfeld; Lobo (Wolf, 1994), de Mike Nichols, junto a Jack Nicholson; La música del azar (The Music of Chance, 1993), con Mandy Patinkin; El color de la ambición (True Colors, 1991); Malas influencias (Bad influence, 1990); Jack's Back (1988); Maniquí (Mannequin, 1987); Golpe al sueño americano (Less Than Zero, 1987); y Wall Street (Wall Street, 1987), de Oliver Stone. En los últimos años, ha actuado en The Stick-Up (2001), de Rowdy Herrington, junto a Leslie Stefanson; y ha sido protagonista en Hablando de sexo (Speaking of Sex, 2001), una comedia dirigida por John McNaughton, junto a Bill Murray, Jay Mohr y Lara Flynn Boyle.