Jay Mohr se presentó por primera vez al público como intérprete en la temporada de 1993 de "Saturday Night Live". Aunque permaneció poco tiempo en dicho programa de sketches cómicos, ello supuso el lanzamiento de su carrera en la gran pantalla. En su primer papel importante para el cine, Mohr compartió cartel con Tom Cruise en la ya clásica JERRY MAGUIRE. Al año siguiente, se le confió el papel de protagonista, al lado de Jennifer Aniston, en NOVIO DE ALQUILER. Mohr ha participado igualmente en películas como ARE WE THERE YET?, PEQUEÑOS GUERREROS, GO y PAY IT FORWARD.

En 2003 y 2004, Mohr fue creador, presentador y productor ejecutivo de la serie
candidata al Premio Emmy "Last Comic Standing", un reality show para televisión. También colabora frecuentemente en programas de radio como Opie and Anthony, The Jim Rome Show y The Ron and Fez Show. Además, Mohr ha escrito el vendidísimo libro Gasping for Airtime: Two Years in the Trenches at Saturday Night Live. También escribió una columna para cnnsi.com y Sports Illustrated.

En la actualidad, Mohr tiene un papel habitual en el popular programa "The Ghost Whisperer" y escribe regularmente una columna para Foxsports.com.