Tilly recibió sendas nominaciones a los Premios de la Academia® y a los Premios American Comedy por su interpretación de Olive, la chica del gángster sin talento alguno que aspira a llegar al Great White Way en "Bullets Over Broadway" (Balas sobre Broadway) (1994), de Woody Allen. Su interpretación como la cliente de Jim Carrey en "Liar Liar" (Mentiroso compulsivo) le valió otra nominación a los Premios American Comedy y una nominación más a los Premios Blockbuster en la categoría de Actriz de Reparto Preferida.

Entre sus muchas películas destacan "Bound" (Lazos ardientes), por la que estuvo nominada a los Premios Saturn a la Mejor Actriz y obtuvo un Premio GLAAD; "The Muse" (La musa); "Relax...It's Just Sex" (Tú tranqui... Es sólo sexo); "Stuart Little"; "The Getaway" (La huida); "Made in America"; "Bride of Chucky" (La novia de Chucky), que le valió una nominación a los Premios Saturn a la Mejor Actriz; "Shadow of the Wolf" (La sombra del lobo); "Let It Ride"; "The Crew" (Una banda de cuidado) y "The Fabulous Baker Boys" (Los fabulosos Baker Boys). También es memorable su trabajo en el éxito de Disney /Pixar "Monsters, Inc." (Monstruos S.A.), donde prestó su voz a Celia, la secretaria de Mike Wazowski, cuya cabeza se caracterizaba por su peculiar peinado de serpientes.

Para televisión, Tilly ha protagonizado las miniseries "Bella Mafia", junto a Vanessa Redgrave, y la serie de Fox "Key West". Estuvo nominada a los Premios CableACE a la Mejor Actriz de Comedia por su papel habitual de Angelica, la novia de Garry en "The Garry Shandling Show". También recibió una nominación a los Premios Gemini por su trabajo en la película de Showtime "Heads".

Tilly también cuenta con una dilatada carrera teatral, de la que cabe destacar sus interpretaciones en "Tartufo" y "Boy's Life" en el LATC, "Baby with the Bathwater" y "The Woolgatherer" en el Teatro Público de Los Ángeles y se metió en la piel de Crystal Allen, protagonista de la versión que el Roundabout Theater realizó de "The Women". Fue galardonada con un Premio Dramalogue por su trabajo en "Vanities" y su actuación en "One Shoe Off", en el Joseph Papp Theatre, le valió un Premio TheatreWorld a la Mejor Actriz Revelación.

Entre sus proyectos más recientes se incluyen "Dancing at the Blue Iguana", "Ball in the House", "Fast Sofa", "The Cat's Meow", "Hollywood North" y "The Haunted Mansion" (La mansión encantada) (2003), de Disney. Además, ha participado en telefilmes como "Sister Mary Explains It All" y "The Magnificent Ambersons". Entre sus proyectos para este año se incluyen "Second Best", "Lil' Pimp", "Saint Ralph", "Deluxe Combo Platter" y "Bailey's Millions", así como "The Civilization of Maxwell Bright", "Nowhere to Go But Up" y "Jericho Mansions".