Ha disfrutado de una variada y exitosa carrera como actriz de cine y televisión, cómica, presentadora de televisión, escritora y portavoz. Se hizo famosa al principio en 1993 como Miss Octubre en Playboy, y posteriormente fue nombrada Playmate del Año por la revista.
Su estatus de chica sexy y de póster le llevó al final a copresentar el programa de citas de la MTV, Singled Out. La cadena contrató luego a McCarthy como presentadora de videos musicales para dejarle posteriormente desarrollar su propia serie de comedia y variedades: The Jenny McCarthy Show. El éxito del programa le permitió conseguir papeles como actriz en series de televisión como Silk Stalkings, Los vigilantes de la playa y Wings, y en su propia comedia de situación de la NBC, Jenny.
Más o menos en esas fechas, McCarthy empezó a intervenir en películas como Cosas que hacer en Denver cuando estás muerto, Visita inesperada, BASEketball, muchas pelotas en juego, Diamonds y Scream 3.
Posteriormente trabajaría en televisión, en episodios de Home Improvement, Going to California, The Drew Carey Show, Fastlane, Charmed, Wanda at Large y All About the Andersons, así como con papeles periódicos en Just Shoot Me!, Less Than Perfect, Wild Card, One on One y Hope & Faith.
Más recientemente, McCarthy ha protagonizado The Bad Girl’s Guide, para la UPN; y ha intervenido en episodios de What I Like About You y Stacked.
Otros de sus trabajos para la gran pantalla son la comedia independiente The Perfect You, Scary Movie 3 y Dirty Love (que escribió y protagonizó).
McCarthy ha presentado numerosos especiales televisivos, como los MTV Europe Music Awards en 1998, La 29 edición de los American Music Awards, 25 Greatest Power Ballads de la MTV, DVD Exclusive Awards de FX, The Brady Bunch 35th Anniversary Reunion Special: Still Brady After All These Years y 101 Craziest TV Moments y What Hollywood Taught Us about Sex, de E!
En el campo literario, HarperCollins publicó la autobiografía de McCarthy, Jen-X, en 1997. Su visión cómica del embarazo y del parto, Belly Laughs, salió al mercado en la primavera de 2004 y fue incluido en la lista de libros más vendidos del New York Times, al igual que su siguiente libro, Baby Laughs, publicado en la primavera de 2005.
McCarthy actúa en el venidero telefilme de ABC Family, Mary Christmas.
