Trabajó con Ryan Murphy después de su papel recurrente nominado al Emmy en la serie de televisión ganadora de premios, "Nip/Tuck". Durante cerca de treinta años, Clayburgh ha realizado actuaciones estelares en una amplia variedad de papeles. Ha sido nominada en dos ocasiones al Premio de la Academia como Mejor Actriz: en 1979 por su actuación en Una Mujer Descasada por la que recibió el Premio a Mejor Actriz en Cannes así como una nominación al BAFTA, y en 1980 por Comenzar de Nuevo. También ha recibido cuatro nominaciones a los Globo de Oro como Mejor Actriz por Una Mujer Descasada, Comenzar de Nuevo, Luna y First Monday in October.

En el teatro, Clayburgh apareció recientemente en Broadway en "A Naked Girl on the Appian Way", "The Busy World is Hushed" y la reposición de "Descalzos en el Parque" de Neil Simon. Apareció en "The Rothchilds" y "Pippin" antes de tener un papel en "Portnoy’s Complaint" basada en la novela de Phillip Roth, "The Terminal Man" y "The Thief Who came to Dinner". Actualmente podemos ver a Clayburgh en el teatro en Nueva York en la producción del Lincoln Center "The Clean House" con Blair Brown.

Entre sus trabajos en cine están Los Ídolos También Aman, Luna, El Expreso de Chicago, Dos Más Uno... Igual a Dos, I’m Dancing as Fast as I Can, Ahora Me Toca a Mí, Hannah K, Where are the Children, Shy People, Rich in Love, Sólo Los Tontos se Enamoran, Going All the Way y Never Again. Clayburgh también se siente como en casa en la pequeña pantalla y sus créditos incluyen "Hustling" (por la que fue nominada al Emmy), "Griffin & Phoenix", "Lifelines", "Face on the Milk Carton" y "Miles to Go". Además de "Nip/Tuck", Clayburgh ha hecho papeles recurrentes en "Everything’s Relative", "Ally McBeal", "Trinity" y "The Practice".