John Michael Higgins es conocido por sus dispares personajes, desde su trabajo como David Letterman en la aclamada película para la televisión de la HBO The Late Shift hasta su interpretación del ampuloso adiestrador Shih Tzu en la comedia de Christopher Guest, Very important perros. Miembro habitual del repertorio de improvisación de Guest, Higgins actuó también en For Your Consideration y en A Mighty Wind. Recientemente finalizó un trabajo como director debutante en Still Waiting, junto a Justin Long, y tiene dos estrenos programados para 2009: Dirty Girl, protagonizada por Lisa Kudrow, y el debut del director Will Gluck, Fired Up.
Otros títulos cinematográficos de Higgins incluyen Walk Hard: The Dewey Cox Story, del escritor/director Jake Kasdan y del escritor/productor Judd Apatow; Sigo como Dios, protagonizada por Steve Carell y Morgan Freeman y dirigida por de Tom Shadyac; Fred Claus, dirigida por David Dobkin y con Vince Vaughn y Paul Giamatti como protagonistas; Separados, de Peyton Reed, con Vaughn y Jennifer Aniston; Dick y Jane ladrones de risa, de Dean Parisot, protagonizada por Jim Carrey y Téa Leoni; Blade Trinity, de David S. Goyer, con Wesley Snipes; el trabajo de Chris Columbus El hombre bicentenario, protagonizada por Robin Williams; y la aclamada La cortina de humo, dirigida por Barry Levinson y protagonizada por Robert De Niro y Dustin Hoffman.
Además de su trabajo en la gran pantalla, Higgins es un rostro familiar en televisión, ya que co-protagoniza junto a Molly Shannon y Selma Blair la nueva comedia Kath & Kim. Poco después de su recurrente papel en la aclamada serie Sacrificios de familia, Mitch Hurwitz, el creador del programa, co-escribió la película para televisión The Thick of It, dirigida por Christopher Guest y basada en la serie de la BBC, pensando en Higgins como protagonista. Entre sus numerosas apariciones en televisión encontramos un papel en Ally McBeal, como David E. Kelley, y prestó la voz a Mentok, personaje de la serie de comedia Harvey Birdman, Attorney at Law, que se emitía en el bloque nocturno de programación.