La carrera de Kelly Macdonald despegó después de su papel del rollo de una noche de Ewan McGregor en la película de 1996, TRAINSPOTTING. Posteriormente, interpretaría diversos papeles protagonistas en numerosas películas, la mayoría de ellos muy conmovedores, como el de la prostituta adolescente de STELLA DOES TRICKS; el de la descarada chica que seduce a un esquizofrénico Daniel Craig en SOME VOICES; y se defendió mejor que bien como parte del reparto estelar del thriller campestre de Robert Altman, GOSFORD PARK, película por la que fue nominada a un Premio Empire en la categoría de Mejor Actriz, además de compartir el Screen Actors Guild Award® a la Interpretación Más Destacada de un Reparto Coral en una Película.

Kelly ha podido ser vista más recientemente en la película de los hermanos Cohen, NO ES PAÍS PARA VIEJOS, cinta que ganó el Oscar® a la Mejor Película este año. El filme, que encabezó la lista de mejores películas de más de cincuenta críticos de cine, cuenta también en su reparto con los actores Tommy Lee Jones, Javier Bardem, Josh Brolin y Woody Harrelson. Ha vuelto a trabajar con Tommy Lee Jones en la venidera IN THE ELECTRIC MIST.

Por su papel en el largometraje de Richard Curtis, LA CHICA DEL CAFÉ, Macdonald se hizo con un Emmy, además de ser nominada a un Globo de Oro. Macdonald ha intervenido también en INTERMISSION; en el muy aclamado trabajo de Marc Forster, DESCUBRIENDO NUNCA JAMÁS (como Peter Pan); en TRISTAM SHADY: A COCK AND BULL STORY, a las órdenes de Michael Winterbottom; en ALL THE INVISIBLE CHILDREN, para Mehdi Charef y Emir Kusturica; y en LASSIE, bajo la dirección de Charles Sturridge.

Otros de sus trabajos para la gran pantalla son LA PRIMA BETTE, LOS SECRETOS DE LA INOCENCIA, ELIZABETH, ADIÓS A LA INOCENCIA SEXUAL, SPLENDOUR, ENTROPY, ¡BINGO! LOS NÚMEROS DE LA SUERTE, y TWO FAMILY HOUSE, por la que Macdonald fue nominada a un Independent Spirit Award en la categoría de Mejor Actriz.