Kieran Culkin fue muy aplaudido por su papel protagonista en La gran caída de Igby, de Burr Steers, por el que ganó el Premio Satélite de Oro, el Premio de la Selección de la Crítica y fue nominado a un Globo de Oro. Entre sus últimas películas destacaremos la producción independiente Lymelife, de Derick Martini, con Alec Baldwin y Cynthia Nixon.

Trabajó con Jodie Foster y Jena Malone en La peligrosa vida de los Altar Boys, producida por Jodie Foster. Otras películas suyas son Las normas de la casa de la sidra, con Michael Caine y Tobey Maguire, y Música del corazón, con Meryl Streep. Obtuvo su primer papel protagonista en Un mundo a su medida, con Sharon Stone.

Debutó en el papel de Fuller McAllister en el tremendo éxito Solo en casa, de John Hughes, al que siguieron Solo en casa 2: perdido en Nueva York, Alguien como tú, Sin escape, Sucede en las mejores familias, El padre de la novia y Vuelve el padre de la novia.

En los escenarios protagonizó "Suburbia", dirigida por Eric Bogosian, en el Second Stage Theatre, y la producción londinense de "This Is Our Youth", de Kenneth Lonergan.