Luke Wilson es un polifacético actor cuyos proyectos han recibido por igual elogios del público y la crítica, y sigue demostrando su versatilidad en sus venideros trabajos.

Wilson hizo su debut como guionista y director con la comedia romántica The Wendell Baker Story, en la que también actuaba. La película cuenta en su reparto con los actores Owen Wilson, Eva Mendes, Will Ferrell, Eddie Griffin, Harry Dean Stanton, Seymour Cassel y Kris Kristofferson. Su hermano mayor, Andrew Wilson, codirigió la película con Luke.

Wilson hizo su debut en el cine en la producción independiente de Wes Anderson, Bottle Rocket (Ladrón que roba a ladrón), aclamada por la crítica. La película fue escrita y dirigida por Wes Anderson. Owen, el hermano de Luke, coescribió y coprotagonizó además la película. Tras Bottle Rocket (Ladrón que roba a ladrón), Wilson hizo varios cameos e interpretó varios papeles secundarios antes de obtener papeles como protagonista en las películas De tal perro, tal amo, dirigida por Bruce McCulloch, y Todo queda en casa, dando la réplica a Drew Barrymore.

Wilson volvió a colaborar con Owen Wilson y Wes Anderson en 1998 con ocasión de Academia Rushmore, la cual apareció en las listas de diez mejores películas del año de muchos críticos. Los Tennenbaums, una familia de genios es la colaboración más reciente de Wilson con su hermano Owen y con Anderson. El reparto de la misma incluye a Gene Hackman, Anjelica Huston, Gwyneth Paltrow, Ben Stiller y Bill Murray.

En 2003, Wilson coprotagonizó al lado de Vince Vaughn y Will Ferrell la exitosa comedia Aquellas juergas universitarias. Otros de sus recientes trabajos para la gran pantalla son Alex & Emma, dando la réplica a Kate Hudson; y la película de Sony Pictures Classics, Anónimos, dando la réplica a Bob Dylan, Penélope Cruz y Jessica Lange.

Wilson protagonizó la exitosa comedia De ladrón a policía, y Nena olvídame, dando la réplica a Heather Gram, que fue nominada al Gran Premio del Jurado en la edición de 2000 del Festival de Cine de Sundance. Intervino en el gran éxito de Los ángeles de Charlie, y ha protagonizado, dando la réplica a Reese Witherspoon, Una rubia muy legal, que fue nominada al Globo de Oro a la Mejor Película – Comedia o Musical. Además, Wilson retomó su papel en ambas secuelas.

Wilson intervino en la película coral de Twentieth Century Fox, La joya de la familia, con Claire Danes, Diane Keaton, Dermot Mulroney, Craig T. Nelson y Sarah Jessica Parker. Entre sus otros recientes filmes se incluyen la comedia de Mike Judge para Twentieth Century Fox, Idiocracy; el filme de Wil Shriner; Hot; y Mini’s First Time, a las órdenes de Nick Guthe y en el que actúa dando la réplica a Alec Baldwin, Carrie-Anne Moss y Jeff Goldblum.