Mae Whitman trabaja en la serie "Parenthood", producida por Ron Howard y Brian Grazer. La hemos visto en la serie "En terapia", con Gabriel Byrne, y en la película Noches de tormenta, con Diane Lane. Pronto trabajará con John Cusack en el thriller The Factory.

A los tres años y medio entró accidentalmente en la sala donde su madre hacía una prueba para un anuncio y obtuvo el papel. Un año después rodó su primera película, Cuando un hombre ama a una mujer, con Meg Ryan y Andy Garcia, a la que siguieron Bye Bye Love, con Randy Quaid, Paul Reiser y Amy Brenneman; la taquillera Independence Day, donde interpretó a la hija del presidente, y Un día inolvidable, con George Clooney. Robert Altman y Kenneth Branagh la introdujeron en el mundo de la improvisación con Conflicto de intereses, y trabajó con Sandra Bullock y Harry Connick Jr en Siempre queda el amor. A continuación la vimos en tres producciones independientes, la premiada La pesadilla de Susi, con Scarlett Johansson; Going Shopping, de Henry Jaglom, y en la aplaudida Bondage, con Illeana Douglas y Michael Angarano.

Demostró su versatilidad en la película de suspense y terror Boogeyman 2, la serie cómica "Arrested Development" y en el largo Desmadre vacacional, con Amy Poehler, Parker Posey y Amber Tamblyn.

En la pequeña pantalla la hemos visto en la miniserie "Thief/Ladrón"; como artista invitada en "Anatomía de Grey", "Justice", "Mujeres desesperadas", "Caso abierto", "Presidio Med", "Century City", "La juez Amy", "Friends", "Providence", "Edición anterior"; en un papel protagonista en "State of Grace" y "JAG: alerta roja"; y en los telefilms "Destino paraíso", "Grado de culpabilidad", "La hija invisible", "Una época para los milagros" y "El amor dura eternamente".

Ha prestado su voz a numerosas series de animación y es Shanti en la película El libro de la selva 2. Recientemente ha sido la voz de la hasta ahora silenciosa Campanilla en las entregas de Tinker Bell, de Disney.