Matthew Fox actualmente da vida al confuso y heroico Dr. Jack Shepherd en la exitosa serie de la ABC Perdidos. Por su trabajo en esta serie, ganadora de un Emmy al Mejor Drama, Fox compartió el Premio de la Screen Actor Guild Ensemble en 2005 y estuvo nominado a los Globos de Oro y a los Premios de la Asociación Americana de Críticos de Televisión.

Su último proyecto ha sido el estreno de febrero En el punto de mira. Vantage point, un thriller político en el que actuó junto a Dennis Quaid, Sigourney Weaver, Forest Whitaker y William Hurt. Anteriormente trabajó con Matthew McConaughey en el drama deportivo We Are Marshall, interpretando a un entrenador de fútbol americano en la inspiradora historia, basada en hechos reales, de la lucha de una pequeña ciudad con pérdidas catastróficas. Otros de sus créditos incluyen el thriller Ases calientes, del director y guionista Joe Carnahan, en el que se reunió a un elenco en el que figuraban Ben Affleck, Ray Liotta y Ryan Reynolds.

En 1999 apareció en un emocionante ten con ten junto a Donald Sutherland en el drama de televisión Behind the mask. En 2002 interpretó a un detective privado cuya experiencia cercana a la muerte tiende un puente que une un hueco con el mundo espiritual en la serie de la UPN Haunted.

La primera vez que Fox obtuvo cierta importancia a escala nacional y recibió la aclamación de la crítica, fue por su personaje de Charlie Salinger, el mayor de cinco hermanos huérfanos, en la popular serie Cinco en Familia, que la FOX Network emitió desde 1994 a 2000. Dicha serie estuvo nominada a los Globos de Oro como Mejor Drama dos años consecutivos, ganando el premio en 1996.