Megan Mullally resulta más conocida por su papel como Karen Walker en Will y Grace (Will & Grace, 1998-2006), que le significó el logro de dos Emmys y cuatro premios SAG. Su debut en una serie televisiva fue junto a Elaine Stritch y Ellen Burstyn en The Ellen Burstyn Show (1986). Además, apareció junto a Stanley Tucci como la esposa de Walter Winchell en el galardonado biopic de la HBO, Winchell: Cronista de sociedad (Winchell, 1998), de Paul Mazursky; y junto a Juliet Stevenson en El pacto (The Pact, 2002). Recientemente, fue actriz invitada en la prèmiere de la temporada 2008-09 para las series Rockefeller Plaza (30 Rock, 2008); The New Adventures of Old Christine (2008); y Boston Legal (Boston Legal, 2007), además de ser la presentadora de su propio talk show diurno sindicado, The Megan Mullally Show (2006).

La actriz debutó en Broadway en 1994 con un revival de GREASE, junto a Rosie O’ Donnell. Más tarde, fue objeto de una nominación a los premios del círculo de críticos teatrales extranjeros por su encarnación de Rosemary en el revival de Broadway de HOW TO SUCCEED IN BUSINESS WITHOUT REALLY TRYING, junto a Matthew Broderick. Muy recientemente, protagonizó el gran éxito musical de Broadway, YOUNG FRANKENSTEIN. Entre sus créditos teatrales en Los Ángeles, hallamos THE BERLIN CIRCLE, en el Evidence Room Theater, por el que se granjeó el premio Backstage West Garland de 2000 a la mejor actriz protagonista en pieza teatral, y más tarde el premio L.A. Weekly a la mejor interpretación femenina protagonista. Asimismo, intervino en MAYHEM, en el Evidence Room, así como en una serie de piezas teatrales y musicales tanto en Chicago como en Los Ángeles.

Para la gran pantalla, Megan ha aparecido en A cualquier otro lugar (Anywhere But Here, 1999); y ha protagonizado Un grito en la noche (Everything Put Together, 2000), bajo dirección de Marc Forster, que estuvo en competición en el Festival de cine de Sundance de 2000. Otras películas en su haber son Un diploma muy caro (Stealing Harvard, 2002); Hablando de sexo (Speaking of Sex, 2001); y Rebote (Rebound, 2005).

Entre las recientes intervenciones en concierto de Megan se citan las del Allen Room del Lincoln Center, el Kennedy Center, la Seattle Symphony, el Goodman Theatre de Chicago, el SUNY-Buffalo Performing Arts, y el Orange County Performing Arts Center, todas junto a su banda, Supreme Music Program. Asimismo ha actuado como solista en el Disney Concert Hall.

Megan ha realizado tres CDs con Supreme Music Program: “The Sweetheart Break-In,” “Big as a Berry,” y el recientemente registrado “Free Again!”.