Ha protagonizado 8 millas, de Curtis Hanson, junto a Eminem, Brittany Murphy y Kim Basinger; y Laberinto envenenado, una versión actualizada de "Otelo" en la que aparecía junto a Julia Styles y Josh Hartnett. Además de su carrera cinematográfica, Phifer tiene un papel protagonista en la popular serie "Urgencias". También ha aparecido en programas de TV como "Carmen: A Hip Hopera", "A Lesson Before Dying", "Brian's Song", "The Tuskegee Airmen" y en series como "Homicide" y "New York Undercover". Nacido en Nueva York, Phifer empezó su carrera en el cine cuando Spike Lee le eligió para un papel protagonista en Clockers: camellos, junto a Harvey Keitel, John Turturro y Delroy Lindo. Luego apareció en películas como Aprende como puedas, Aún sé lo que hicisteis el último verano, Líos de familia, Saltan chispas, Hell's Kitchen, Tears of a Clown, An Invited Guest, The Imposter, etc.