Se ganó la atención nacional por primera vez con la exitosa comedia Night Shift, seguida de papeles protagonistas en películas como Las Locas Peripecias de un Sr Mama, De Repente un Extraño, Johnny Peligroso y Una Pandilla de Lunáticos. En 1998, ganó el premio al Mejor Actor de la Sociedad Nacional de Críticos de Cine por Clean and Sober y por Bitelchus de Tim Burton. Se unió a Burton de nuevo para interpretar el papel protagonista en Batman y Batman Vuelve. Más recientemente Keaton ha sido protagonista en la críticamente aclamada “Live from Bagdad” de Robert Weiner, basada en un hecho real del equipo de la CNN desplazado a Bagdad durante la guerra del golfo. Recibió una nominación al Globo de Oro por este papel.