Michael Keaton atrajo la atención a nivel nacional con la comedia Turno de Noche, seguido por papeles protagonistas en películas como, Las Locas Peripecias de un Señor Mamá, Johnny y Peligroso y Dream Team.

En 1998, ganó el premio al mejor actor por parte de la National Society of Film Critics por Clean and Sober y Beetlejuice de Tim Burton. Volvió a unirse con Burton para hacer el papel principal en Batman y Batman Returns.

Keaton protagonizó el drama de Robert Weiner para HBO, Fuego sobre Bagdad, basada en la historia real de un equipo de la CNN que informaba sobre la Guerra del Golfo. Por esta actuación recibió una nominación a los Globos de Oro.

Keaton también hizo "Game Six", una historia centrada en los históricos partidos, Game Six, de las Series Mundiales de Beisbol de 1986, entre los Mets y los Boston Red Sox. Además, hizo la película, La Última Oportunidad, así como el papel principal de la miniserie de la TNT, "The Company", una dramática historia de cómo la CIA operaba durante la Guerra Fría.

En 2007, Michael Keaton debutó como director en The Merry Gentleman. La película fue aceptada en el Festival de Cine Sundance de 2008. También en 2009, coprotagonizó la comedia para Fox, Recién Graduada.

Actualmente, es la voz de Ken en Toy Story 3. El estreno de la exitosa franquicia se hizo en 3-D y ya está en los cines.