Ha participado en todo tipo de proyectos, desde películas de culto hasta los grandes éxitos de taquilla, pero probablemente sea más conocido por sus duros papeles en películas de género: El cortador de orejas, Mr. Blonde en la película de Quentin Tarantino "Reservoir Dogs", un capo de la Mafia en Donnie Brasco y un duro oficial de Operaciones Especiales en "Species" (Especie mortal).

Madsen también ha interpretado a un padre tierno y afectuoso en "Free Willy" (Liberad a Willy) (1993), al novio inquebrantable y comprensivo de Susan Sarandon en "Thelma and Louise" (Thelma y Louise) (1991) y al amable Virgil Earp junto a Kevin Costner en el film de Lawrence Kasdan "Wyatt Earp" (1994). Su nombre es sinónimo de versatilidad.

Nacido en Chicago, Madsen y sus dos hermanos, incluida la actriz Virginia Madsen, se criaron en una familia muy unida. Como adolescente rebelde que crece en una gran ciudad, Madsen buscó refugio en películas antiguas y en el teatro. Se metió en el mundo de la interpretación tras ver la producción "Of Mice and Men" (De ratones y hombres) en el legendario teatro Steppenwolf de Chicago.

Después de haber sido pintor de casas, mecánico de coches, de haber trabajado de celador en un hospital y de ayudante en una gasolinera cuando contaba alrededor de veinte años, Madsen se trasladó a Los Ángeles y comenzó a hacer papeles de extra en "Miami Vice" (Corrupción en Miami), "Cagney and Lacey" y "St. Elsewhere", por nombrar algunas series.

Madsen hizo su debut cinematográfico en el éxito de taquilla "WarGames" (Juegos de guerra) (1983) y tras aparecer en películas tales como "The Natural" (El mejor) (1984), "War and Remembrance" (1988) y "The Doors" (1991), entre otras, se convirtió en un "éxito de la noche a la mañana" cuando Ridley Scott lo fichó para "Thelma y Louise". Sin embargo, fue su fascinante actuación como Mr. Blonde en Reservoir Dogs lo que realmente lo lanzó a la fama.

En 2002, Madsen actuó en la serie "Big Apple" como Miller the Killer, el asesino en la nueva versión para televisión de High Noon y en la polémica película de efectos especiales "44 Minutes: The North Hollywood Shootout". En estos momentos podemos verlo junto a Aston Kutcher en el estreno de Miramax "My Boss´s Daughter" y en el Euro-western épico "Muraya", una adaptación cinematográfica de la clásica tira cómica francesa de Jean "Mobius" Giraud, Blueberry . En el año 2004 debutará como director e interpretará el papel principal de Pretty Boy, un thriller de gangsters basado en hechos reales que tratará sobre la vida de uno de los mafiosos más conocidos de Chicago, Charles Floyd.

Madsen ha publicado tres libros de poesía, Beer, Blood, and Ashes, Eat the Worm y Burning in Paradise, que en 2001 ganó el Premio Independent Book Publisher´s Firecracker al Libro de Poesía del Año. Su libro de poesía más reciente Blessing of the Hounds lo publicó 12 Gage Press en diciembre de 2002.