La conmovedora interpretación de Michelle Williams en Brokeback Mountain, de Ang Lee, le valió un premio de la Broadcast Film Critics Association y nominaciones a la mejor actriz de reparto en los premios del Sindicato de Actores, los Globos de Oro, los BAFTA y los Oscars. Uno de sus últimos trabajos ha sido la película independiente de Kelly Reichardt Wendy y Lucy, que recibió excelentes críticas. Su conmovedora y evocadora interpretación de Wendy le valió un Premio de la Crítica de Cine de Toronto a la mejor actriz y su tercera nominación al Independent Spirit Award.

En 2004, Williams compartió una nominación a los premios del Sindicato de Actores al mejor reparto con sus compañeros de Vías cruzadas, de Thomas McCarthy,. En 2005, Williams fue nombrada Female Star of Tomorrow por el Motion Picture Club. En 2007 fue nominada a un Independent Spirit Award a la mejor actriz por Tierra de abundancia, de Wim Wenders.

Acaba de terminar de rodar Mammoth, de Lukas Moodysson, junto a Gael García Bernal, y Blue Valentine, de Derek Cianfrance, con Ryan Gosling.

Otros de sus trabajos son Incendiary, de Sharon Maguire; Synecdoche, New York, de Charlie Kaufman; I'm Not There, de Todd Haynes; Imaginary Heroes, de Dan Harris; A Hole in One, de Richard Ledes; The Hottest State, de Ethan Hawke; The Hawk Is Dying, de Julian Goldberger; No soy nadie sin ti, de Sandra Goldbacher, y Aventuras en la Casa Blanca, de Andrew Fleming.

En televisión, Williams protagonizó junto a Chloë Sevigny la película para la HBO Mujer contra mujer, de Martha Coolidge. Durante seis años interpretó el personaje de Jen Lindley en la exitosa Dawson crece. La serie se estrenó en 1998 y fue una de las más vistas de la cadena The WB.

Sobre los escenarios, Williams recibió excelentes críticas por su interpretación de Varia en El jardín de los cerezos, de Chéjov, en el Festival de Teatro de Williamstown; por Smelling a Rat, de Mike Leigh, en el Teatro Samuel Beckett y por su debut en el circuito off-Broadway con Killer Joe.