Misty Upham, nacida en Kallispell, Montana, creció en el sur de Seattle, la cuarta de cincohermanos. Empezó su carrera a los trece años, cuando se unió a un grupo de teatro de sucomunidad, el Red Eagle Soaring. Lo que empezó como un taller de verano pronto seconvirtió en un trabajo a jornada completa. Cuando tenía catorce años ya escribía y dirigía pequeñas obras satíricas y actuaba en giras por todo el noroeste. Durante los cuatro años siguientes fue aceptada en varias compañías de teatro de Seattle, todo ello mientras estudiabaen el Instituto. Su primera oportunidad se produjo en 2001, cuando consiguió el papel de Mrs. Blue Cloud en el proyecto de segundo curso de Chris Eyre SKINS, donde interpretaba auna víctima de abusos domésticos en la reserva de Pine Ridge. Otros créditos de Upham incluyen: EDGE OF AMERICA de Eyre, EXPIRATION DATE de Rick Stevenson, y DREAMKEEPER de la ABC.