Se ha convertido en una de las actrices más solicitadas y respetadas de Hollywood. Ha participado en muy variados y exitosos proyectos, habiendo sido candidata y ganando diversos premios en su trayectoria. Además, Witherspoon tiene su propia productora, TYPE A FILMS, que se engloba dentro de Universal Studios.

Witherspoon pudo ser vista recientemente en el filme de Focus Features, La feria de las vanidades, a las órdenes de Mira Nair, interpretando el papel protagonista de "Becky Sharpe", una mujer por delante de su tiempo que no va a cejar hasta ascender a lo más alto de la escala social. También, va a ser vista este otoño en la comedia romántica Just Like Heaven, dando la réplica a Mark Ruffalo. Witherspoon encarna a "Elizabeth Martinson", un espíritu que rehúsa aceptar su muerte y encuentra el amor de forma inesperada en la más improbable de las situaciones.

Con anterioridad, Witherspoon intervino en la muy esperada secuela Una rubia muy legal 2 en la que volvía a meterse en la piel de "Elle Woods": experta en moda y defensora de la justicia. Witherspoon obtuvo el aplauso de la crítica por la primera Una rubia muy legal, que cautivó a los espectadores, tanto a los jóvenes como a los mayores.

Recientemente, ha firmado para protagonizar Daughter Of The Queen Of Sheba, una adaptación cinematográfica del libro de no ficción de Jacki Lyden. Esta historia de madre e hija va a ser producida por Susan Cartsonis y Matt Williams. Como productora, Witherspoon cuenta con varios proyectos en desarrollo, entre los que se encuentran The Amy Biehl Project, Boomerang, Bunny Lake Is Missing, Penelope, The Proposal, The Reckoning, Sammy, Sports Widow y White Out.
Antes de Una rubia muy legal 2, Witherspoon protagonizó el éxito de taquilla de Disney, Sweet Home Alabama, a las órdenes de Andy Tenant, y La importancia de llamarse Ernesto, basada en la obra de Oscar Wilde, que fue dirigida por Oliver Parker e incluía un reparto con actores de la talla de Rupert Everett, Colin Firth, Judi Dench y Frances O'Connor.

Entre los restantes y exitosos largometrajes de la Witherspoon hay que destacar Election, una comedia de tintes satíricos, dirigida por Alexander Payne, por la que recibió el Premio de Mejor Actriz de la Asociación Nacional de Críticos de Cine además de una nominación a los Globos de Oro. Interpretaba a una empollona pero adorada estudiante de instituto cuya persistencia lleva a su profesor, Matthew Broderick, a tratar de sabotear su campaña para ser elegida presidenta de la clase.

Su talento para mezclar comedia y drama se pudo ver en todo su esplendor en Pleasantville, dando la réplica a Tobey Maguire, como unos hermanos de hoy en día que se ven atrapados en el saludable mundo de una comedia de situación de los años cincuenta, haciendo William H. Macy y Joan Allen en el papel de sus padres. A comienzos de ese mismo año, intervino en el thriller dramático de Robert Benton, Al caer el sol, con Paul Newman, Gene Hackman y Susan Sarandon.

También en 1999, pudo ser vista en Un plan perfecto, un thriller romántico dirigido por Mike Barrer, y en la escalofriante cinta de Mary Harron, American Psycho, dando la réplica a Christian Bale. También ha actuado, dando la réplica a Ryan Phillippe y a Sarah Michelle Gellar, en Crueles intenciones, escrita y dirigida por Roger Kumble.

Natural de Nashville, Tennessee, Reese llamó por primera vez la atención de público y crítica con su debut cinematográfico en el drama que trata el paso de la adolescencia a la edad adulta Verano en Louisiana, de Robert Mulligan. Más tarde, interpretaría el papel principal en la aventura dramática Un lugar muy lejano, a la que seguiría la aclamada película de Lifetime, Wildflower, a las órdenes de Diane Keaton y en la que daba la réplica a Patricia Arquette.

En 1995, Witherspoon protagonizó junto a Mark Wahlberg el thriller de James Foley, Pasión obsesiva. Más tarde, obtendría elogiosas críticas por su interpretación en la película independiente Freeway, producida por Oliver Stone y dirigida por Matthew Bright. Este largometraje independiente se estrenó en el Festival de Cine de Sundance y se emitió en la HBO batiendo todos los récords de audiencia.

Witherspoon vive en Los Ángeles con su marido y sus dos hijos, un niño y una niña.