Rosie Perez protagonizó para la gran pantalla, The Take de Brad Furman junto a John Leguizamo, Tyrese Gibson y Bobby Cannavale. Perez además, recientemente a recibido calurosas críticas por su papel interpretando a Googie Gomez en la obra de teatro de Broadway, "The Ritz" junto a Kevin Chamberlain.

Perez fue aclamada por la crítica en su debut como directora del documental Yo Soy Boricua Pa’que Tu Lo Sepas!, que celebra el orgullo de ser puertorriqueño. Narrado por Jimmy Smits, la película desnuda la compleja y controvertida historia entre Puerto Rico y los Estados Unidos. Yo Soy Boricua Pa’que Tu Lo Sepas! fue la película con más público en el Festival de Cine de Tribeca. Está producida por Moxie Firecracker Films en asociación con la productora de Perez, Ten In a Car Productions. Perez también trabajó como productora ejecutiva del proyecto.

Perez protagonizó Lackawanna Blues George Wolfe, película aplaudida por la crítica que le supuso una nominación al premio de la NAAP Image , por su destacada interpretación en una miniserie, telemovie o especial dramático. La película ganó el premio a la mejor miniserie o filme hecho para cable de la Crítica y fue nominada para los Eddie, DGA, WGA, Humanitas, NAACP Image y el premio Independent Spirit. Lackawanna Blues fue emitida en HBO.

En la gran pantalla, la interpretación de Perez en Sin miedo a la vida (Fearless) de Peter Weir le supusieron sendas nominaciones para el Globo de Oro® y el Oscar®. Otros de los trabajos de Perez incluyen Human Nature, Los chicos de mi vida (Riding in Cars with Boys), Haz lo que debas (Do the Right Thing), Noche en la tierra (Night on Earth), Los blancos no la saben meter (White Men Can’t Jump), Corazón indomable (Untamed Heart) y Te puede pasar a ti (It Could Happen to You).

Como productora los créditos de Perez incluyen, 24 Hour Woman de Nancy Savoca para The Shooting Gallery y el programa de tres partes para HBO Rosie Perez Presents Society’s Ride y Subway Stories, una antología de cortos creada por ella.

Perez comenzó su carrera como coreógrafa para artistas como Bobby Brown, LL Cool J y Diana Ross. También dirigió y coreografió Fly Girls para el programa In Living Color, de Fox Television, por la que recibió nominaciones al premio NAACP Image y al Emmy®.

Perez hizo su debut en Broadway en la reposición del éxito de Terrence McNally, "Frankie and Johnny in the Clair de Lune" junto a Joe Pantoliano. Luego protagonizó "Reckless" de Craig Lucas junto a Mary-Louise Parker en el teatro The Biltmore en otoño de 2004. Anteriormente, Rosie interpretó en el escenario la aclamadísima por la crítica, "Los monólogos de la vagina" (The Vagina Monologues) de Eve Ensler en Nueva York, Los Ángeles y Boston y otra obra altamente reconocida "References to Salvador Dali Make Me Hot" de Jose Rivera en el teatro Joseph Papp, por la que ganó el premio Theatre World. Perez también interpretó en la Filarmónica de Los Ángeles "Sueño de una noche de verano" (A Midsummer Night’s Dream) y la lectura en escena de "Borrowed Light" en el Alice Tully Hall, que consistió en una serie de monólogos acerca de la evolución de la vida en prisión, escrita reclusas.