Seth MacFarlane tal vez es una de las personas más jóvenes en haber creado una serie de televisión. Estudió animación y dibujo en la Escuela de Diseño de Rhode Island, donde realizó el corto de animación "The Life of Larry". Los ejecutivos de Hanna-Barbera le pidieron que se mudara a Los Ángeles y creara un corto para ellos. Trabajó en cortos y series de animación, entre las que destacaremos "Ace Ventura: detective de mascotas", "Los cachorros del libro de la selva" y "Johnny Bravo".

A continuación, Fox le ofreció la posibilidad de crear una serie. Durante los seis meses siguientes creó, animó, escribió, dirigió y prestó su voz a todos los personajes masculinos de lo que se convertiría en "Padre de familia" y consiguió producirla en el plazo requerido. Dos semanas después, la cadena le dio luz verde para la serie.

Ha sido galardonado con un Emmy al Mejor Doblaje por el papel de Stewie Griffin, y la serie ha sido nominada en dos ocasiones al Emmy a la Mejor Serie de Animación. En 2002 ganó otro Emmy a la Mejor Música y Canciones Originales.

También es el cocreador, productor ejecutivo y doblador de la serie de animación "Padre made in USA", y el productor ejecutivo de la serie "The Winner". Fue productor asesor de "The Pitts" y artista invitado en "Las chicas Gilmore".

Nació y creció en Connecticut. Actualmente vive en Los Ángeles.