Topher Grace, que fue un elemento permanente semanal en los hogares de Norteamérica gracias a la exitosa serie cómica "That ‘70s Show", realizó a la perfección la transición desde la pequeña a la gran pantalla. Recibió Premios a la Actuación Novel más Destacada, tanto del Consejo Nacional de la Crítica como de los Críticos Cinematográficos Online de Nueva York, por sus papeles protagonistas en "Algo más que un Jefe" y en "P.S.", ambas producidas en 2004. Dio la réplica a Dennis Quaid y Scarlett Johansson en la comedia de Paul Weitz "Algo más que un Jefe", interpretando junto a Laura Linney al romántico protagonista de la nada convencional comedia de Dylan Kidd, "P.S."

En 2007, compartió cartel con Tobey Maguire y Kirsten Dunst dando vida al malvado Venom en la tercera entrega de la franquicia de "Spider-Man" a las órdenes del director Sam Raimi. También ha sido productor ejecutivo de la comedia de próximo estreno "Young Americans" para Imagine/Universal. Grace es coautor del guión junto a su socio de producción Gordon Kaywin y da la réplica a Anna Faris. Igualmente será el productor ejecutivo, junto a Kaywin, y el protagonista de "Source Code", un thriller de ciencia-ficción para Universal. Recientemente intervino, como parte de un reparto de primeras figuras, en la película de Garry Marshall "Historias de San Valentín".

Lo que le abrió a Grace las puertas del mundo del cine fue su primer papel en la producción candidata al Oscar "Traffic", de Steven Soderbergh, a la que siguió una memorable actuación especial en "Ocean’s Eleven", del mismo director. Repitió actuación especial en la continuación, "Ocean’s Twelve". El resto del historial de Grace incluye la comedia romántica de Robert Luketic "El Chico de tu Vida", junto a Kate Bosworth y Josh Duhamel, y "La Sonrisa de Mona Lisa", en la que daba la réplica a Julia Roberts y Kirsten Dunst a las órdenes de Mike Newell.

Se inició en la interpretación en el instituto, donde actuó en producciones como "The Pirates of Penzance", "Joseph and the Technicolor Dreamcoat" y "A Funny Thing Happened on the Way to the Forum". Después de graduarse, se trasladó a Los Ángeles para estudiar en la Universidad del Sur de California (USC), donde, pasado sólo un breve tiempo, fue convocado a una prueba para el papel protagonista de Eric Forman en "That ‘70s Show" por los padres de un compañero de clase que recordaban una actuación suya en el instituto. Actualmente reside en Los Ángeles.