Está entre las veinticinco personas más divertidas de los Estados Unidos según la revista Entertainment Weekly. Sus inteligentes monólogos han impulsado su carrera en diferentes áreas.

Puso la voz a uno de los personajes clave en la película de dibujos animados Vecinos invasores y coprotagoniza las venideras comedias Clerks II y Evan Almighty, esta última protagonizada por Steve Carell.

Sykes intervino en Wanda Does It, de Comedy Central, (2004), donde intentó varios trabajos que no eran del mundo del espectáculo. Su primer libro fue Yeah I Said It, publicado por Simon and Schuster en 2004. El libro es una divertidísima colección de ensayos relativos a la vida, la familia y los acontecimientos cotidianos.

En 2003, Sykes intervino en Wanda at Large (2003), para Fox, que escribió, protagonizó y produjo. También ha intervenido en un especial de Comedy Central de una hora de duración titulado Wanda Sykes: Tongue Untied (2003). Además, coprotagoniza la serie de la HBO, Curb Your Enthusiasm, y Crank Yankers (2002), de Comedy Central, como la voz de Gladys Murphy.

Sykes nació en Portsmouth, Virginia, y creció en Maryland. Se licenció en Ciencias en la Universidad de Hampton. Su carrera como cómica de micrófono empezó en el programa de talentos de Coors Light Super en Washington, DC, donde actuó por primera vez en directo.

Pasó cinco años como integrante del programa de la HBO aclamado por la crítica, The Chris Rock Show (1997). Como guionista e intérprete en el mismo, fue nominada a tres Premios Primetime Emmys y, en 1999, ganó el Emmy al "Mejor Guión de un Especial de Variedades, Comedia o Musical”. En 2001, obtuvo el American Comedy Award a la “Mejor Cómica de Micrófono ". Obtuvo un segundo Emmy en 2002 por su trabajo en Inside the NFL. En 2003, Wanda recibió un Comedy Central Commie Award a la Actriz Más Divertida de la Televisión. Otros de sus trabajos como guionista son: los 1999 MTV Video Music Awards, los MTV Movie Awards, la 74 edición de los Oscars (2002), el Keenen Ivory Wayans Show (1997) y Wanda at Large (2003).

También ha intervenido en las películas Pootie Tang (2001), El profesor chiflado II: La familia Klumps (2000), De vuelta a la tierra (2001), y La madre del novio (2005).