Se inició en la interpretación a los ocho años en el Programa Infantil del Hudson Guild y en el teatro infantil de Helena Rubenstein. Después se incorporó al Blake Street Hawkeyes Theatre de Berkeley y a continuación empezó con representaciones en solitario. Creó "The Spook Show" con la que estuvo de gira en Estados Unidos y Europa. El director Mike Nichols la vio actuar en 1983 y ofreció presentarla en su propio espectáculo en Broadway. Recibió críticas muy positivas cuando se estrenó en el Lyceum Theatre y la filmó la cadena HBO para un programa especial de titulado Whoopi Goldberg: Direct From Broadway. El disco del show obtuvo el Grammy a la mejor grabación de comedia de 1985.
Otro director - Steven Spielberg - vio este espectáculo y como resultado la eligió para su película El color púrpura. Significó el lanzamiento de Goldberg en el cine y, además de una nominación al Oscar, le valió el Globo de Oro y el premio NAACP Image a la mejor actriz. Desde El color púrpura ha protagonizado filmes como Jumpin' Jack Flash, La ratera, Belleza mortal (que le valió otro premio NAACP Image), El corazón de Clara, Ghost, más allá del amor, El largo camino a casa (premio NAACP Image), Escándalo en el plató y El juego de Hollywood, de Robert Altman.
Por su retrato de "Oda Mae Brown" en Ghost, más allá del amor - la película más taquillera de 1990 - obtuvo el Oscar a la mejor actriz, el Globo de Oro, el premio NAACP Image, el Bafta, el American Comedy Award y el premio Saturn (concedido por la Academia de Ciencia-Ficción, Fantasía y Terror).
Entre sus otros trabajos cinematográficos podemos citar el taquillero Sister Act: una monja de cuidado, con el que cosechó otra nominación al Globo de Oro y el premio NAACP Image, Sarafina (otra candidatura al premio NAACP Image), Made in America, Sister Act 2: de vuelta al convento y Corina, Corina. Tuvo un cameo en Una pandilla de pillos y en Star Trek: la próxima generación. Después protagonizó Sólo ellas...los chicos a un lado, Moonlight & Valentino: mujeres bajo la luna, Eddie, Bogus, Cómo triunfar en Wall Street (en un par de horas), Fantasmas del pasado, Cómo Estela recuperó la marcha, En lo profundo del océano, Inocencia interrumpida, Kingdom Come y Ratas a la carrera.
En enero conmemoró el vigésimo aniversario de su primer espectáculo en solitario con una producción en el Lyceum Theatre de Broadway titulada "Whoopi...The 20 Year Anniversary". Es productora ejecutiva de Strong Medicine y de la próxima serie del mismo título, además de Whoopi's Littleburg y una serie sobre el mundo del fútbol femenino.
