Will Patton ha trabajado abundantemente en teatro y cine. Recientemente, se le ha podido ver como protagonista junto a Angelina Jolie en la cinta de Michael Winterbottom, Un corazón invencible (A Mighty Heart, 2007), alabada por la crítica. Entre sus cintas estrenadas últimamente, cabe citar American Inquisition (2008) junto a Alfre Woodard; Waking Madison (2009), con Elizabeth Shue; y The Loss Of A Teardrop Diamond (2008), a partir de un guión que escribiera Tennessee Williams.

Entre los memorables largos en que Patton ha participado, cabe citar The Punisher. El castigador (The Punisher, 2004); Mothman: la última profecía (The Mothman Prophecies, 2002); Titanes: Hicieron historia (Remember the Titans, 2000); Armageddon (Armageddon, 1998); 60 segundos (Gone In 60 Seconds, 2000); La trampa –Entrapment- (Entrapment, 1999); El mensajero del futuro (The Postman, 1997); Trixie (Trixie, 2000); El desayuno de los campeones (Breakfast Of Champions, 1999); y Jesus’ Son (1999). Se hizo acreedor del premio al mejor actor en el Festival internacional de cine de Newport por su labor en la cinta OK Garage (1998), también titulada All Revved Up.

A lo largo de los años, Patton ha protagonizado varios filmes independientes que han disfrutado de éxito en muchos de los principales festivales de cine. Entre éstos, cabe citar El despertar de Sharon (The Rapture, 1991); In The Soup. En la sopa (In The Soup, 1992); y La historia del Spitfire Grill (The Spitfire Grill, 1996), que se hizo con el premio del público en el Festival de Sundance de 1996.

Para televisión, Patton ha intervenido durante dos temporadas en la muy célebre serie La Agencia (The Agency, 2001-2003), para la CBS. Se le vio en un episodio de Into de West (200), de Steven Spielberg, por la TNT; y tiene papel recurrente como el detective Walker en la serie de la CBS, Numb3rs (2006-2007). En el escenario, ganó dos prestigiosos premios Obie como mejor actor por su interpretación en la pieza de Richard Foreman, WHAT DID HE SEE; y en la de Shepard, FOOL FOR LOVE.

Uno de sus últimos trabajos ha sido en el film independiente Wendy and Lucy (2008), que la crítica ha aplaudido, protagonizado junto a Michelle Williams.