Cleopatra es una comedia romántica sobre la libertad y las ganas de vivir; la libertad de dos mujeres: Cleo, una maestra jubilada (Norma Aleandro) y Sandra, una famosísima actriz de telenovelas; dos mujeres que, hartas de sus rutinas, se lanzan a vivir un fin de semana diferente. No saben que han dado el primer paso para torcer definitivamente el rumbo de sus destinos. En el trayecto conocerán a Carlos, camionero y buscavidas, que se sumará a la aventura.

La película se inicia en Buenos Aires y que la carretera y las circunstancias conducen hasta un pequeño pueblo en Córdoba primero y luego hasta Salta y Jujuy, en plena cordillera; un film que transcurre en setenta y dos horas reales, desde un viernes hasta un domingo; un film que relata las peripecias, amores y desventuras de tres seres entrañables que están decididos a apostarlo todo al futuro.

Los personajes:
Cleo es una maestra jubilada, casada hace mucho con Roberto, que lleva dos años desocupado, y madre de dos hijos grandes que viven en el exterior. Hasta el momento, Cleo ha sido todo cuanto se esperaba de ella: buena madre, buena esposa, luchadora y compañera responsable. Pero ni ella misma sabe todo lo que puede llegar a ser si se lo propone. ¿Hasta dónde la conducirá su liberación? ¿Cuántas Cleos hay en Cleo?

Sandra es, en cambio, todo lo que los demás han hecho de ella: estrella de televisión subida al tren de la fama, alocada, bulímica, caprichosa, irreverente. En el fondo, una provinciana desprotegida cuyo ímpetu aún debe medir.

Carlos, el camionero es un buscavidas, un aventurero, un tipo de barrio con la sonrisa a flor de labio.