En esta segunda parte, el excéntrico Capitán Jack Sparrow se ve atrapado en otra enrevesada red de intrigas sobrenaturales. A pesar de que ya se ha levantado la maldición de la Perla Negra, una amenaza aún más aterradora se cierne sobre su capitán y su avezada tripulación: parece ser que Jack tiene una deuda de sangre con el legendario Davy Jones (Bill Nighy), el Amo de las Profundidades del Océano, que capitanea el fantasmal Flying Dutchman, al que ningún otro barco puede igualar en velocidad y botines apresados. A menos que el astuto Jack encuentre la forma de saldar este pacto con el diablo, estará condenado por la eternidad a una vida más allá de la muerte al servicio de Jones. Este acontecimiento interrumpe los planes de boda de Will Turner y Elizabeth Swann, que, una vez más, se ven arrastrados por las desventuras de Jack, y que les enfrentarán a monstruos marinos, isleños con cara de pocos amigos, a la extravagante adivina Tia Dalma (Naomie Harris) e incluso a la aparición del padre de Will, desaparecido hace tiempo que se llama Bootstrap Bill (Stellan Skarsgard).

Y por si fuera poco, el despiadado cazador de piratas Lord Cutler Beckett (Tom Hollander) de la East India Trading Company se ha empeñado en recuperar el legendario "Cofre del Hombre Muerto". Según la leyenda, quien posea el Cofre del Hombre Muerte podrá controlar a Davy Jones. Beckett tiene la intención de utilizar este asombroso poder para destruir para siempre hasta el último de los Piratas del Caribe. Pero los tiempos están cambiando en alta mar, donde los hombres de negocios y los burócratas se están convirtiendo en los verdaderos piratas, así que los bucaneros de espíritu libre y amantes de la diversión como Jack y su tripulación corren peligro de extinción.