En sus zapatos es una historia que pasa alternativamente de la risa a la angustia sobre dos hermanas con nada en común salvo que ambas gastan el mismo número de zapato. Maggie y Rose Feller son muy amigas y polos opuestos cuando se trata de valores, objetivos en la vida y forma de ser.

Maggie (Cameron Diaz) es una chica guapa, alegre y desenfadada que a duras penas ha terminado el instituto, a la que le duran los trabajos un santiamén y que cree que su mayor activo es la atracción que despierta entre el sexo masculino. Su recurrente condición de desempleada le deja prácticamente sin casa así que ha de ir dando tumbos de sofá en sofá de casa de sus amigos y sus parientes. Sin ninguna confianza en su capacidad intelectual, prefiere los maquillajes a los libros y tiene un talento innato para escoger los accesorios y la ropa prefectos para cualquier ocasión.

Rose (Toni Collette) es una abogada formada en Princeton que trabaja en una firma de primer orden de Filadelfia. Su piso del periodo anterior a la guerra está hermosamente decorado y es su refugio frente al mundo exterior. Con su monótono trabajo, lucha constantemente contra la báscula y nunca se siente cómoda con la ropa que lleva. Su baja autoestima respecto a su apariencia física ha dejado reducidas a menos de cero sus citas. La única alegría de Rose en la vida son los zapatos (porque siempre sientan bien), pero desgraciadamente tiene pocas oportunidades de lucirlos y sacarlos del armario.

Tras una catastrófica riña, las dos hermanas tienen por delante un largo y tortuoso camino hasta llegar a quererse de nuevo, ayudadas por el descubrimiento de una abuela materna (Shirley MacLaine) que pensaban estaba muerta. A través de su nueva relación con su abuela, Maggie y Rose aprenden a hacer las paces consigo mismas y entre ellas.