Cady Heron (Lindsay Lohan), es una adolescente libre de prejuicios sociales y culturales que pisa por primera vez el instituto de North Shore, una pequeña ciudad a las afueras de Chicago, Illinois. Cady, que siempre ha vivido en África, no tiene idea de lo "salvaje" que puede llegar a ser la civilización hasta que se cruza con la peor especie de todas, la "abeja reina" representada en este caso por la fría y calculadora Regina George (Rachel McAdams).

Pero Cady no se limita a cruzarse con esta "abeja reina"; incluso la pica cuando empieza a enamorarse de Aaron Samuels (Jonathan Bennett), el antiguo novio de Regina. Ésta decide devolver la picadura haciendo ver que todavía le gusta Aaron para que no salga con Cady y, eso sí, fingiendo ser su amiga del alma. Cady no tiene más remedio que usar las mismas armas si quiere seguir jugando. La guerra entre las chicas sube de tono hasta llegar al punto en que todo el instituto participa en un auténtico concurso de malicia.

Rodeada de atletas, genios de las matemáticas, profesores pirados y todo un abanico de subculturas, Cady sube - y baja - por la terrible escala social del penúltimo año. Comparada al instituto, la vida en la selva era pan comido.