El Juego de La Verdad es una comedia de enredo que cuenta las aventuras más o menos cotidianas de dos parejas de amigos que acaban de entrar en la treintena. Una serie de circustancias casuales harán que afloren viejas rencillas. Esto hará que por primera vez se digan las verdades a la cara.

Alberto y Susana son la pareja perfecta. Guapos, con una intensa vida social, con un trabajo reconocido y con grandes planes a la vista: una casa nueva y una boda por todo lo alto. Alberto es subdirector de un enorme supermercado. Y Susana es la presentadora más sexy de un telenoticias en una cadena local de televisión.

Ernesto y Lea son sus mejores amigos. Pero a ellos las cosas no les van tan bien. No tienen dinero, no tienen futuro, y desde luego no tienen planes. Él repite monótonamente las ofertas en un supermercado por megafonía en lugar de trabajar en la radio. Y ella tiene que hacerse pasar por sordomuda para hacer la traducción para sordos en un informativo en lugar de ser presentadora.

Pero todo cambia un buen día, en el que los peores presagios de Ernesto (hipocondriaco incorregible) se hacen realidad: a causa de un error médico que él mismo propicia sin darse cuenta, le diagnostican un cáncer incurable, y le dan tres meses de vida como máximo.

A partir de ese momento, las vidas de todos ellos dan un vuelco espectacular y salen a relucir las mentiras y las medias verdades en las que viven inmersos. Susana descubre que Alberto en realidad no quiere casarse con ella. Lea se destapa como una chica fantasiosa que se inventa amantes para suplir la falta de estímulos en su vida. Y todos escuchan por boca de Ernesto cuál es el verdadero deseo que le gustaría cumplir antes de morir: acostarse con Susana...